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辅料的关键质量属性研究与控制(一)

     药用辅料是指生产药品时处方中使用到的赋形剂和添加剂,是除了活性成分(原料药,API)或前体药物以外,在安全性方面已进行了合理评估的物质。辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外,还具有增溶、助溶、调节药物释放等重要功能,是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。在制剂制备过程中,药用辅料选用是否得当会影响制剂的安全性、有效性、稳定性、经济性和顺应性。

本文通过围绕辅料的关键质量属性,通过几个案例展示了辅料功能和性质对制剂研发的影响,并总结了辅料质量属性的分析技术,旨在提示广大研发人员重视辅料的质量研究与控制。

1、什么是辅料的关键质量属性(CQA)?

辅料可以有多种分类方式,如下图可见,包括有机辅料、无机辅料,每类别根据结构不同都可以分为简单(结构简单、明确)和复杂(结构复杂、不明确)的,根据来源不同,分为合成、半合成、天然的辅料。

 

关键质量属性是物理的、化学的、生物的、微生物的属性和特性,这个属性应被限定在一个适当的限度、范围内,以确保产品的质量。

对于原料药而言,可能包括质量标准范围内的,如有关物质、含量、异构体、水分、干燥失重、残留溶剂、溶解性等,还有可能包括与制剂的溶出度、生物利用度、稳定性、工艺等相关的晶型、粒度、晶癖。

而对于辅料而言,一般包括杂质、粒度、粘度、pH、分子量分布等特性。与原料不同,辅料的关键质量属性有时很难发现,由于受到API(性质、剂量大小)、处方(组成、比例)、生产工艺等的影响,某种属性(例如粘度)对于某药物可能是关键的,而对另一种药物,或另一个不同剂量的药物而言,可能就不是关键的,也就是说辅料属性的发现和确定是否关键与很多因素有关,如果在研发初期研究不充分、没有发现、没有总结,可能就不会发现辅料的关键质量属性,即使一次通过生物等效性试验(BE),也难保后期放大、持续生产、临床安全性、有效性方面不出问题。

因此,在研究过程中,我们还应该把更多的精力放在系统研究辅料特性上,细致思考和观察,把辅料的CQAs与成品的处方组成、生产工艺和CQAs结合起来,找到其中的因果关系。

2、辅料性质差异从何而来?

不难理解,与API一样,辅料的理化性质、机械性质的差异也是由其生产工艺决定的,不同的生产工艺(或参数)会生产出不同性质的辅料。如果辅料生产的起始物料、生产工艺(如全合成、半合成、发酵)、生产设备、生产规模、工艺参数等发生了变化,那么辅料中也就可能产生新的工艺杂质,也可能导致某些理化性质发生变化,甚至引起机械性质、粉体学性质的变化,例如不同pH、不同粒度等。

一般来讲,对于通过发酵、降解工艺生产的辅料,其发生质量差异的可能性比全合成的辅料要大。因为前两者的生产工艺有时较复杂,工艺参数控制往往较宽,而后者如果起始物料不变,工艺参数调整的空间较小。

在原辅料相容性过程中,在不同厂家辅料的筛选中,在稳定性的放样考察中,要特别注意研究和总结不同性质的辅料对有关物质、含量、溶出等CQA的影响,然后去分析辅料的哪些属性会引起这种结果,是水分、pH、杂质、过氧化物、粒度还是其他。对于特殊工艺制备的制剂(如缓释制剂),特殊BCS分类的药物(如BCS IIIV类)来讲,辅料的特性研究更加关键。研发中,要关注不同供应商来源的同种辅料、相同厂家的不同批次辅料之间的差异,尽可能多了解辅料的生产工艺。

辅料CQA能否发现,与人员水平有关、工艺有关、还与所选择检测方法和技术有关。

3、影响制剂CQA的辅料特性

辅料对制剂成品质量属性、生产工艺的影响是通过辅料的功能、辅料的质量以及辅料与辅料、辅料与药物的相互作用来实现的。辅料的性质可分为物理性质和化学性质两大类。在物理性质中,常见的性质例如粉体学性质(流动性、可压性、粒度分布、形态等);化学性质中,常见的性质例如化学结构式、取代度、杂质等。目前有非常多的关于辅料特性差异的报道,作者仅仅列出几个案例来说明问题,其他代表性案例,读者可自己可通过文献查找,不再一一列举。

案例1:不同粉体学性质辅料对直压工艺产品质量的影响

Parteck®M200M100 直压甘露醇和直压甘露醇CD 这四种不同型号的甘露醇与主药相容性好,但不同型号的甘露醇之间还是存在一些差异[1]

       一般来说,卡式指数在25%以下时流动性较好,卡式指数越小,粉体的填充性越好,相反卡氏指数较大,可压性好。通过表1可以看出除Parteck® M100 直压甘露醇外的3 种型号甘露醇及其混合药物后测得的卡式指数均小于20%,而Parteck® M100 直压甘露醇及其混粉的卡式指数也不大于25%,在填充性和可压性方面各有所长。

然而,在不同溶出介质中的溶出曲线表明,在水中,含Parteck® M200M100直压甘露醇的模型药物吲达帕胺的溶出结果优于直压甘露醇CD,而在其他3 种溶出介质中的4条溶出曲线趋势一致,说明药物与Parteck® M200M100 直压甘露醇混合压片后的溶出度具有一定优势。

1. 片剂在水(A)、0.1mol/L 盐酸(B)、pH 4.5 醋酸缓冲液(C)和pH 6.8 磷酸缓冲液(D)中的溶出曲线

通过这个案例可知,相同种类辅料不同型号、不同粉体学性质的辅料在特定处方、工艺条件下,对制剂成品的关键质量属性影响不同,因此对于粉末直压工艺而言辅料的粉体学指标是一个关键因素。

案例2:不同粒度甘露醇对成品含量的影响

采用粒径较大的物料甘露醇200SD和氯雷他定混合粉压片,发现压片过程中的硬度、厚度、重量差异等均符合要求,但压片结束时片子的含量偏高,是什么原因呢?

原来200SD在混合粉中先从料斗中流出,而粒径较小的主药粘在料斗壁上,最后流出,导致压片结束时饲料器及片子含量偏高。当换用粒度较小的甘露醇100SD 时,由于100SD的粒径和主药差异不大,因此并没有出现分层的现象,示意图如图2 所示[2]

图2. 粉体在压片过程中料斗内的流变学

       作者在对压片过程中模孔和片子的数据进行分析时发现,甘露醇100SD200SD混合粉体表现出了相同的现象:模孔内的含量均比同时间的片子含量偏高。产生这种现象的原因是什么呢?作者认为,对于直接压片工艺,粉末并未经过制粒过程,粉末分子间仅有微弱的范德华力连接,很容易受到外界的影响,上冲在压模孔里的物料时,造成了粒径较小的主药飞散出模孔而使最终片子的含量相对偏低。

通过这个案例可知,相同种类不同粒度的辅料,在特定药物、处方、工艺条件下,对成品的生产工艺和关键质量属性的影响不同,因此“粒度”是一个关键因素,在一个选定的制剂工艺条件下,需要对辅料提出“特殊要求”。

案例3:不同来源SLS对制剂工艺的影响

在设计难溶性药物口服固体制剂时,制剂人员面临着极大的挑战,特别是高剂量药物。提高溶出度和/或溶出速率是提高难溶解性药物口服生物利用度的必要条件。目前有许多方法可以提高溶出,如采用酸化剂或碱化剂调节pH值、络合物、固体分散体、制备成无定型药物、减小粒度以及使用表面活性剂等。表面活性剂可以在提高药物溶解度方便发挥一种或多种作用,如改善药物的润湿性和溶解性,并减少或防止药物沉淀。从生产角度而言,使用表面活性剂提高溶解度比其他非常规剂型(如固体分散体)更适合生产与降低成本。

十二烷基硫酸钠(SLS)是一种很常用的阴离子型表面活性剂,具有很强的增溶能力,用在固体口服制剂中提高难溶性药物的溶解度。除了上述作用之外,SLS还会影响口服固体制剂的生产过程。不同来源的SLS含有不同含量的表面活性杂质,其中大部分是同源的醇类,其表面活性在SLS的两个数量级以上(见表2)。这些已知或未知的杂质可能有助于表面活性剂的功能,并改变SLS在溶出介质或固体口服制剂中提高药物溶解性时的增溶作用。不同来源的SLS可能具有不同的物理性质,如熔点、粒度、微观形态,这可能影响药物的溶出和生产过程[3]

表2. 不同来源的SLS检测结果

       不同来源的SLS的扫描电镜图如下所示,Spectrum公司SLS大多数颗粒具有更少的球形形状,长度大于25μm,一些聚集体大于150μmCognis公司的SLS大多数颗粒是较大、多孔、不规则的聚集体。Sigma公司的SLS颗粒呈薄片状,表面有层状结构,颗粒的直径约为2μm至数百微米。三个公司的SLS粒度分布测定结果差异很大。

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